多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種好發(fā)于中老年人的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，以骨髓克隆性漿細(xì)胞異常增殖，血液或尿液單克隆蛋白增加以及相關(guān)器官損傷為特征，其起病隱匿，癥狀表現(xiàn)復(fù)雜且無特異性，多數(shù)預(yù)后較差，臨床對于此病仍缺乏有效的治療手段。有研究報(bào)道，2006-2016年中國的 MM 發(fā)病率顯著增加^[1]，意味著我們在MM的診斷及治療上面臨著愈發(fā)嚴(yán)峻的考驗(yàn)。

目前研究認(rèn)為白介素（IL-6）是惡性骨髓瘤細(xì)胞增殖的關(guān)鍵因子，其參與骨髓瘤的生存與發(fā)展，臨床上也通常檢測IL-6用于MM的治療監(jiān)測，讓我們來好好認(rèn)識一下今天的主角——IL-6。

IL-6與多發(fā)性骨髓瘤

IL-6是一種多效性炎性因子，是由活化的免疫和基質(zhì)細(xì)胞分泌的一種小分子蛋白質(zhì)。IL-6 參與MM多種發(fā)病機(jī)制，可通過 MM 細(xì)胞中的Ras/Raf/MAPK 和 PI3K/AKT 途徑促進(jìn)MM細(xì)胞增殖并抑制凋亡，通過 JAK2/STAT3 軸誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成等^[2-3]。

IL-6在MM細(xì)胞中的信號通路

IL-6作為骨髓瘤細(xì)胞最關(guān)鍵的增生和存活因子，那么臨床治療MM患者中IL-6的變化自然與病情發(fā)展和預(yù)后評估息息相關(guān)，接下來我們盤點(diǎn)一下IL-6具體的治療監(jiān)測意義。

IL-6的監(jiān)測意義

腫瘤DS分期

多發(fā)性骨髓瘤的分期主要有兩個(gè)，一個(gè)是DS分期，一個(gè)是ISS分期。Durie-Salmon分期主要反映腫瘤負(fù)荷與臨床進(jìn)程。MM的治療和疾病的分期與分型密切相關(guān)，臨床根據(jù)疾病不同的分期，從而評估患者的疾病狀態(tài)，為患者提供個(gè)體化的治療方案。研究表明隨著MM患者腫瘤分期的升高，患者血清中 IL-6 的水平亦顯著升高[4]，與侯一立等[5]研究結(jié)果一致，根據(jù)IL-6水平可以評估患者的DS分期，為臨床更好地輔助診斷。

早期預(yù)測 AKI

MM腎功能損傷較為常見，急性腎損傷（AKI）的發(fā)生給患者及家屬帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，影響患者預(yù)后，導(dǎo)致MM患者出現(xiàn) AKI 的主要原因是異常分泌的蛋白阻塞腎小管，導(dǎo)致急性腎小管壞死。并不是所有患者均出現(xiàn)AKI，但是不少患者以 AKI 起病[6-8]。AKI 的發(fā)生導(dǎo)致MM病情預(yù)后差，早期預(yù)測 AKI，給予積極干預(yù)措施，有可能有助于阻止 AKI 的發(fā)生。在一項(xiàng)多發(fā)性骨髓瘤患者急性腎功能衰竭的危險(xiǎn)因素的 Logistics 回歸分析中，表明IL-6是患者出現(xiàn) AKI 的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[9]，與患者的腎功能損傷密切相關(guān)。

監(jiān)測CAR-T治療的CRS風(fēng)險(xiǎn)

靶向BCMA的CAR-T是近年來多發(fā)性骨髓瘤的治療熱點(diǎn)之一，這種新型的治療手段改變了既往依靠化療藥物和自體移植這一系列的治療路徑，為眾多腫瘤患者帶來了新的希望，尤其是血液腫瘤患者，部分患者甚至有完全痊愈的可能，但是CAR-T治療也存在一定挑戰(zhàn)，其中最常見的毒副作用就是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），在《流式細(xì)胞術(shù)在嵌合抗原受體-T細(xì)胞免疫治療相關(guān)檢驗(yàn)中的應(yīng)用專家共識》[10]中也建議：CAR-T細(xì)胞免疫治療后進(jìn)行IL-6檢測，對于評價(jià)CRS等副作用有重要的輔助診斷價(jià)值，同時(shí)對于預(yù)測CAR-T細(xì)胞免疫治療療效有輔助參考價(jià)值。

評估患者的生存期

一項(xiàng)回顧性分析骨髓瘤患者的生存時(shí)間與診斷時(shí)血清IL-6水平的關(guān)系，表明初始IL-6水平高的骨髓瘤患者生存時(shí)間明顯縮短，在診斷時(shí)IL-6水平低于7pg/mL的患者和IL-6水平高于或等于7pg/mL的患者的生存時(shí)間差異非常顯著。前者的50%生存率為53.7個(gè)月，而后者高IL-6水平患者的50%生存率僅為2.7個(gè)月[11]。

評估骨損情況

骨質(zhì)破壞是MM的最常見的并發(fā)癥之一,大約 1/3~2/3 的MM患者在診斷時(shí)就存在骨質(zhì)的破壞,80%的患者有影像學(xué)的異常，嚴(yán)重地影響MM患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量。骨質(zhì)破壞的共同特點(diǎn)主要是涉及到骨吸收與骨形成細(xì)胞生物學(xué)過程的偶聯(lián)(coupling)出現(xiàn)缺陷，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞活性之間平衡失調(diào)所導(dǎo)致的。IL-6 可活化破骨細(xì)胞，引起溶骨性骨質(zhì)破壞，有研究認(rèn)為細(xì)胞因子的異常是MM患者骨質(zhì)破壞的主要原因，其中IL-6的水平與MM骨損程度密切相關(guān)，隨著骨損程度的加深，IL-6水平有升高的趨勢[12]。

感染診斷與嚴(yán)重程度評估

MM患者由于惡性漿細(xì)胞侵犯骨髓，導(dǎo)致正常的骨髓細(xì)胞不能進(jìn)行分化、發(fā)育、成熟，所以患者的細(xì)胞及體液免疫功能低下，大部分新診斷MM患者會(huì)在有效治療獲益之前過早死亡，主要原因就是感染并發(fā)癥，同時(shí)化療是MM患者的主要治療手段，受化療影響，尤其是激素的應(yīng)用，患者的免疫功能明顯降低，機(jī)體黏膜可能出現(xiàn)損傷，影響免疫屏障作用，為病原菌的入侵創(chuàng)造了條件，使患者極易發(fā)生感染[13]。通過監(jiān)測IL-6水平可以預(yù)測患者是否存在感染及評估嚴(yán)重程度[14]。

IL-6 表達(dá)水平隨感染嚴(yán)重程度加重而升高(P<0.05)

IL-6在 MM 患者化療后合并肺部感染具有較高的預(yù)測價(jià)值

MM患者IL-6檢測質(zhì)量控制

IL-6是小分子多肽，分子量為19-28kDa，通常情況下以單體的形式存在。在正常情況下，IL-6在體內(nèi)的含量微乎其微，所以一般采用靈敏度與特異性較高的化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測。MM患者由于惡性漿細(xì)胞過度增生，導(dǎo)致患者體內(nèi)產(chǎn)生大量的單克隆免疫球蛋白（M蛋白），從而使血液呈現(xiàn)高凝、高黏狀態(tài)，在采集樣本進(jìn)行檢測時(shí)，當(dāng)血清狀態(tài)異常（膠凍狀），一般需要改變常規(guī)處理方法后才能分離出血清，如以4000r/min，15min 離心獲得血清，但是為了避免血清無法順利分離而需二次采血，導(dǎo)致錯(cuò)過關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)，從而造成醫(yī)、患、護(hù)、檢 4 方的困擾，比較建議采用肝素鋰抗凝管、EDTA-K抗凝管為IL-6檢測的最佳采血管，以獲得更準(zhǔn)確的檢測結(jié)果，輔助臨床診斷[15]。PANICKER[16]等認(rèn)為抗凝物質(zhì)肝素鋰中含有的內(nèi)毒素可以誘導(dǎo)某些細(xì)胞因子的合成，且此過程呈時(shí)間依賴性，標(biāo)本久置可能導(dǎo)致IL-6檢測結(jié)果升高，但是相關(guān)的臨床研究還比較少，目前還有待商榷。

國賽IL-6、多發(fā)性骨髓瘤游離輕鏈檢測方案

國賽IL-6檢測方案目前擁有單人份POCT與全自動(dòng)高通量化學(xué)發(fā)光平臺，全面滿足不同層級的臨床終端客戶需求，單人份試劑條無開瓶有效期限制，有效避免試劑浪費(fèi)，且可以杜絕交叉污染，支持全血、血清和血漿樣本，適用于等級醫(yī)院門急診及基層醫(yī)院，同時(shí)最少僅需35uL樣本量即可完成檢測，更適合新生兒、兒童等采血困難患者使用。全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫測定儀ELLUME-A可實(shí)現(xiàn)高通量200T/H檢測速度，線性范圍寬、重復(fù)性好、檢測結(jié)果與進(jìn)口品牌一致性高，適用于大型醫(yī)院的高通量應(yīng)用場景，全方位提升實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)質(zhì)量和工作效率。

另外，國賽在特定蛋白檢測平臺推出的游離輕鏈檢測是目前國產(chǎn)唯一的免疫散射比濁法產(chǎn)品。目前國際骨髓瘤工作組 （IMWG）、中國MM指南、中國淀粉樣變性診斷和治療指南等均推薦血清游離輕鏈（sFLC）檢測用于多發(fā)性骨髓瘤的診斷、治療監(jiān)測及預(yù)后評估等。國賽sFLC +IL-6為多發(fā)性骨髓瘤檢測提供更豐富的解決方案。